【万邦研发小助手2020 025】透皮贴剂BE临床方案设计

上篇我们介绍到透皮贴剂在BE中的统计过程，相信很多同行一定有种意犹未尽的感觉，这不小编今天专程送上临床大礼包，将临床方案设计汇总，一并分享给大家，希望对您也有所帮助。

常用的局部外用透皮制剂分为

1、贴剂；2、软膏、乳膏；3、凝胶；

局部外用透皮制剂从PK/PD关联性分类：

本文主要讨论的是与PK/PD有关的透皮贴剂。

局部透皮药物的吸收特征：

1、药物释放

2、药物通过渗透/扩散作用穿过皮肤

3、激活预期的药理作用，发挥药效

4、在目标组织维持一定药物浓度到一定时间，发挥稳定疗效

与PK/PD有关的透皮贴剂适合以PK为评估终点的方案设计，具体药物的作用特点有：

1、给药后，药物成分能在血液中被定量分析

2、药物需穿透真皮层到达作用部位

3、药物能透过皮下血管进入循环

4、给药后，作用部位的药物浓度与血药浓度成线性关系

单剂量、双交叉、BE试验+附着力试验+皮肤刺激性试验

2.1、以PK为终点的透皮贴剂BE试验

主要设计：随机、开放、单剂量、两序列、两周期、双交叉生物等效性试验

受试者筛选：

排除标准：

1、受试者怀孕或哺乳

2、重大皮肤病或病状的医学病史，例如特应性牛皮癣，白癜风或已知会改变皮肤外观或生理状况的疾病反应（例如糖尿病或卟啉症）

3、会严重影响免疫力的疾病的病史反应（例如，原发性或获得性免疫缺陷，如艾滋病毒或艾滋病；过敏性疾病，例如过敏反应，哮喘或全身药物反应；肿瘤，如淋巴瘤或白血病；类风湿关节炎; 或系统性狼疮红斑）

4、重大皮肤癌（例如黑色素瘤或鳞状细胞癌）的病史癌），但浅表的，不累及基底细胞的基底细胞癌除外TDS应用站点

5、在研究治疗开始后3周内，使用药物或（1）会显着影响或扩大对T或R乘积的响应或（2）改变对T或R产物的炎症或免疫反应（例如，环孢素，他克莫司，全身或局部皮质类固醇，细胞毒性药物，免疫球蛋白，卡介苗芽孢杆菌，单克隆抗体或放射疗法）

6、在开始研究治疗的72小时内，使用抗组胺药或局部用药TDS站点上的药物

7、受试者手臂之间的肤色有明显差异或存在皮肤状况，应用部位过多的头发，疤痕组织，纹身，唇疱疹，近期晒伤或刺穿身体会干扰测试物品的放置 ，皮肤评估或受试者对TDS的反应

用药方法：依据说明书确定贴敷时长，两周期外用于解剖学上对称的位置，贴敷时统一按压时长，以确保敷贴完整。

采血点、洗脱期设计：依据药品药代动力学特征，设计采血点，药品移除后采样至3个半衰期（参考《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究 技术指导原则》）；清洗期为半衰期的3-5倍（参考《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究 技术指导原则》）

例数：估计GMR、Intra-CV值，通过PASS等例数计算软件估算。

药动学参数评价指标：Tmax，Cmax，AUC0-t和AUC0-∞，λz ，t1/2

等效性评价：Cmax和AUC的几何均值比及其90%置信区间均在80.00%～125.00%之间。

2.2、附着力试验

贴附性的观察时间点设定：参考2018年FDA透皮贴剂指导评估ANDA的透皮和局部给药系统的附着力评估（Assessing Adhesion With Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs Guidance for Industry）

附着力试验评价指标：0分：贴附率≥90%（贴片完整贴附在皮肤）；1分：贴附率＜90%且贴附率≥75%（贴片少部分脱离皮肤）；2分：贴附率＜75%且贴附率≥50%（贴片部分脱离但超过一半还贴附在皮肤）；3分：贴附率＜50%且贴附率＞0%（贴片尚未脱落，但超过一半的面积已经脱离皮肤）；4分：0%（贴片完全脱落）。

2.3、皮肤刺激性试验

刺激性的观察时间点设定：移除贴膏后30min、24h、48h、72h。

刺激性试验评价指标：

参考2018年 FDA发布经皮仿制药对皮肤刺激性和过敏性临床试验的设计及评分系统（Assessing the Irritation and Sensitization Potential of Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs Guidance for Industry），选取Hill Top Research, Inc的评分法对皮肤刺激作用及过敏反应进行评价：

皮肤反应：0分：未见刺激性；1分：轻微红斑，刚刚能观察到；2分：明显的红斑，肉眼易见，轻微水肿或轻微丘疹反应；3分：红斑和丘疹；4分：明显的水肿；5分：红斑、水肿和丘疹；6分：水泡；7分：强烈反应，分布范围超出测试部位。

其他反应：A（0）：皮肤表面轻微发亮（slight glazed appearance）；B（1）：皮肤表面明显发亮；C（2）：皮肤表面发亮，伴有脱皮和皲裂；F（3）：皮肤表面发亮，伴有裂纹；G（3）：整个或部分粘贴部位被覆一层渗出物干膜；H（3）：小的斑点性糜烂和/或痂。

1、预期贴敷部位的严格体格检查。

2、问诊加入外用药物的过敏史

3、贴敷部位两周期为解剖学上对称的位置

通过测定被吸收入角质层的药物浓度（皮肤药代动力学（Dermatopamacokinetics,DPK））进行生物等效性研究。

1、在给药后一定时间点用特殊胶带提取角质层，通过分析角质层中的药物含量，计算药代动力学参数，并依此评价制剂间的生物等效性。

2、在健康受试者中进行，可以替代以临床终点为指标的生物等效性研究方法。

3、现场操作误差较大，各中心较难统一，目前只有日本和南非建议采用此方法。FDA目前未认可。

本文仅供业内同行参考，如观点有失偏颇，欢迎指点，我们一起探讨。

参考来源：

1、《FDA生物等效性标准》,2017.

2、《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》

3、Assessing the Irritation and Sensitization Potential of Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs Guidance for Industry. 2018.10.

4、Assessing Adhesion With Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs Guidance for Industry. 2018.10.

5、透皮药物BE方案设计与临床执行要点,朱思远,2019.11.

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编辑来源| 周长欣

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