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【万邦研发小助手2020 024】透皮贴剂在BE中的统计过程

发布时间：2020-08-04 文章来源：本站浏览次数：5720

之前小编给大家分享了外用制剂仿制中的案例分析，受到了诸多同行的关注，今天小编就透皮贴剂在BE中统计的那儿些事给大家讲讲平时的心得。

既往对透皮贴剂的研究所采用的统计方法，与FDA在2018年出具的关于黏附力和刺激性/致敏性研究指导原则，统计方法上有所差异。故本文对最新指导原则的统计学要求进行描述。

一.透皮贴剂的定义

透皮贴剂指经皮肤敷贴方式给药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度，并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病作用的制剂。

二.透皮贴剂的生物等效性标准

由于皮肤状况和贴剂的黏附力可能会影响到透皮给药系统中药物的吸收，较严重皮肤刺激可能会影响产品的有效性和安全性，因此为全面评价其等效性，FDA建议对仿制产品的黏附力、皮肤刺激性和过敏性进行评价。根据药物的特征及用途不同，药物的药代动力学研究有所差异。下面以常规的血浆药物PK研究方式为例，对透皮贴剂的统计过程进行汇总描述。

《FDA生物等效性标准》中对一些局部用药物的生物等效性评价的建议：对于贴剂，建议采用：

1.药代动力学研究，要求Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比90%置信区间介于80.00-125.00%；

2.皮肤/致敏研究研究的生物等效性标准—评分表。

《Assessing Adhesion With Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs Guidance for Industry》中对黏附力的研究方法是采用非劣效性。

《Assessing the Irritation and Sensitization Potential of Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs Guidance for Industry》中对刺激性的研究方法是采用非劣性；对致敏性研究采用交叉表列举的形式进行统计性描述。

三.PK研究的生物等效性统计及注意点

因PK研究的生物等效性统计原理在我司前期的文章中已详细描述，故在此不再赘述。详情可查看我司公众号系列文章和《FDA生物等效性标准》。（https://mp.weixin.qq.com/s/dJqZM7zQppTE6eUnTE48iw）

四.黏附力统计方法

黏附力评价是以平均黏附力得分为主要评价指标，采用非劣效性统计类型，比较参比制剂与受试制剂在所有受试者的平均黏附力得分的均值，若经假设检验得出参比制剂与受试制剂间平均黏附力总体均值的差值小于阈值δ（δ=0.15），则判定受试制剂的黏附力不劣于参比制剂。

平均黏附力得分计算：

1.等时间间隔的平均黏附力计算公式：

x平均表示基线后等时间间隔的平均黏附分数；xi在第i次测量时观察到的粘附分数。

2.不等时间间隔的平均黏附力计算公式：

Xw平均表示基线后时间间隔不等的平均黏附分数；xi在第i次测量时观察到的粘附分数；Wi表示xi的权重；D表示贴剂药物的使用时间；ti表示不同的时间点。

假设检验：

比较R药与T药组的平均黏附力得分。根据T药和R药总体的平均黏附力得分的差异，证明T药黏附力不劣于R药。

假设检验：

显著性水平为0.05。非劣性阈值δ（δ=0.15）是依据附录中的五点黏附量表而设定的，不适用于其他黏附量表。原假设：T药与R药黏附力差异大于等于阈值δ；备择假设：T药与R药黏附力差异小于阈值δ。为证明T药的黏附力是可接受的，申办方应招募足够的受试者，使把握度达到0.8及以上。

描述性统计：

为评估治疗组潜在的有临床意义的值或事件，FDA建议申办方对以下情况进行统计学描述：

1.描述T药与R药的黏附力分数≥2分的受试者所占的比例。

2.描述T药黏附力得分大于R药1分及以上的受试者所占的比例；R药黏附力得分大于T药1分及以上的受试者所占的比例。

3.描述T药与R药黏附力得分≥2分的采样时间点，如有足够多的事件，可以绘制Kaplan Meier 累计发生率曲线。

4.除上述3条以外，须描述T药和R药在每个时间点和每个评分点的对应频数及受试者例数占比。详见附录表2。

注意点：

1.在统计分析计划中，明确符合方案分析集（PPS）的划分。除违背方案或符合方案排除标准等原因的贴剂药物以外，PPS应包含所有贴剂药物（试验药物和对照药物）用于粘附性分析。

2.受试者用药后的每个采样点（观测时间点）的黏附力得分须结转至下一采样点，以评估出最高黏附力得分。（因试验过程中不得对脱落部分重新贴合，所以，黏附力得分在后续的时间点上会不变或是变大，又因不同时间点的黏附力评分是完全独立的，因而，可能存在观测误差等原因，导致后续时间点黏附力分数偏小的情况）。

3.由于黏附力量表的离散型及其他潜在并发症，FDA建议：相比在标准假设下计算的样本量，实际招募更多的受试者，以确保大样本高斯假设的有效性。

4.FDA建议预先规定敏感性分析，以评估任何不平衡、缺失和不合规信息对黏附力结论的潜在影响。

五.刺激性/致敏性统计方法

FDA推荐以平均刺激得分（MIS）作为评估刺激性的主要终点评价指标。采用非劣效性统计类型，比较参比制剂与受试制剂在所有受试者的平均刺激得分的均值，若经假设检验得出受试制剂与参比制剂间平均刺激得分总体均值的差值小于阈值δ（δ=0.20），则判定受试制剂的刺激性不高于参比制剂。致敏性研究结果采用描述性统计方式。

平均刺激得分（MIS）：

MIS=评估时间点上的综合刺激得分 / 总次数。

假设检验：

比较R药与T药组的平均刺激得分。根据T药和R药总体的平均刺激得分的差异，证明T药刺激性不高于R药。

假设检验：

显著性水平为0.05。非劣性阈值δ（δ=0.20）适用于附录中的皮肤反应评分量表（表3、表4），不适用于其他刺激性量表或数据转换（如对数转换等）。原假设：T药与R药刺激性差异大于等于阈值δ；备择假设：T药与R药刺激性差异小于阈值δ。为证明T药的刺激性是可接受的，申办方应招募足够的受试者，使把握度达到0.8及以上。

描述性统计：

1.申办方应对每个药物所有时间点提交皮肤反应得分和“其他影响”字母分数，以及相应的频数和占比，样板表格见附录表5。

2.FDA建议申请人应评估每种药物过度刺激的受试者占比。敷用T药的受试者过度刺激占比不应高于R药，且刺激性的发生时间不应早于R药。

3.申办方应提供对研究药物（T药和R药）存在潜在致敏性的受试者数量和占比。

注意点：

1.FDA建议将符合方案分析集（PPS）作为刺激性研究的主要分析人群，同时，预先规定敏感性分析，以评估任何不平衡、缺失和不合规信息对刺激性结论的潜在影响。

2.如果由于过度刺激而移动或移除TDS，则移除时在原始施用部位观察到的刺激评分应视为剩余时间点的刺激评分，并纳入PPS。

3.每个受试者在用药后48h和72h至少返回一次进行评估得分。若由于过度刺激而移除贴片药物，应使用原始使用部位的评分作为脱落时间点的评估得分，纳入PPS，进行致敏分析。

4.在48小时前消除的皮肤反应通常被认为是由刺激而不是致敏引起的。

参考来源：

1.《FDA生物等效性标准》,2017.

2.Statistical considerations and impact of the FDA draft guidance for assessing adhesion with transdermal delivery systems and topical patches for ANDAs. Journal of Biopharmaceutical Statistics, Wanjie Sun, Stella Grosser, Carol Kim & Sam G. Raney.2019.

3.Assessing Adhesion With Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs Guidance for Industry. 2018.10.

4.《FDA 发布经皮仿制药对皮肤刺激性和过敏性临床

5.试验的设计及评分系统》, Chin J Clin Pharmacol, 王庆利, 张凤琴, 赵德恒,2004.

6.透皮药物BE方案设计与临床执行要点,朱思远,2019.11.

附录：