【万邦研发小助手2020 011】近20年口服制剂开发中的体外-体内相关性研究概

表1. 剂型、BCS分类和IVIVC可能性之间的关系

（1）剂型

● MR（缓释）剂型最适用于IVIVC方法（54％）。

● IR（速释）剂型仅观察到IVIVC对BCS II类药物的研究。

（2）BCS分类

● BCS I类（34％）和II类（46％）是最常用的IVIVC。

总体而言，高渗透性（BCS I类和II类）药物已成为IVIVC方法应用的主要类别。

图2. 基于药物释放剂型和BCS分类的研究分布（N=50）

（1）溶出介质的种类

● pH 1.2-6.8的溶出介质——模拟GI环境（胃和肠部分）。

● pH 1.2-6.8的溶出介质+溶解介质成分（例如酶，盐等）—模拟餐前和餐后状态。

●生物相关/预测溶出介质，例如模拟胃液（SGF），模拟肠液（SIF），禁食状态模拟肠液（FaSSIF）和进食状态模拟肠液（FeSSIF）——模拟胃和小肠以及餐前和餐后状态。

（2）统计结果

在24项研究中发现了单步法溶出介质（48％），而在13项研究中发现了多步法（26％）。在10项研究（20％）中观察到了具有生物预测/相关的介质（SGF，SIF，FaSSIF和FeSSIF），其中3种与水介质相关（6％）。

● 常规篮法（USP I）和桨法（USP II）几乎占IVIVC研究的2/3。

● 非常规和/或定制装置占比达到了24%（共50个研究中的12个），例如药物溶解/吸收模拟系统（DDASS）和由USP IV和II仪器组合定制而成的双相溶出-分配测试系统。

● USP III和IV设备仅占2％和6％，可能是由于这些设备在实验室中不常用的原因。但作者仍推荐将这些系统用于IVIVC方法，主要用于开发ER产品。

图3. IVIVC研究中使用的溶出装置的分布（N = 50）

药物产品开发中的一个重要方面是发现反映体内性能的体外特征。通常用于IVIVC的体外数据来自在生物预测性/相关性介质中进行溶出度测试获得的曲线。溶出方法学的最新进展以及先进的建模软件的可用性使溶出测试可用于IVIVC和质量控制方法。 

研究统计显示，使用了35个（70％）的溶出曲线数据（以溶解的分数表示）来与体内数据进行相关，而7个采用了渗透分数，因为他们使用了溶出/吸收模拟系统。

Wagner-Nelson，Loo-Riegelman和数值反卷积被认为是常规方法，并广泛应用于IVIVC模型。Wagner-Nelson和Loo-Riegelman是基于模型的方法，数值解卷积是一种与模型无关的方法。IVIVC研究中评估（N = 50），最常用的方法是WagnerNelson（26个研究），然后是数值解卷积（6个研究）。

犬和人已成为IVIVC的主要模型，分别对19项和14项研究进行了评估（N = 50）。这些类别之后是大鼠（6），兔子（5）和猪（2）。出乎意料的是，动物模型（狗，大鼠，兔和猪）代表了IVIVC研究的64％，表明IVIVC研究需要高昂的成本和花费大量时间才能在人体中获得经过验证的IVIVC。

图3. IVIVC研究中体内模型应用的分布（N = 50）

在可用于数据提取的50项研究中，其中39项（78％）未显示任何验证数据和/或IVIVC的可预测性证据。由于篇幅关系，具体可参见文献1全文。

表2. FDA申请中IVIVC失败的常见原因

参考文献

1. 《In vitro–in vivo correlation in the development of oral drug formulation: A screenshot of the last two decades》(DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2020.119210)

2. 《Regulatory Experience with In Vivo In Vitro Correlations (IVIVC) in New Drug Applications》(DOI: 10.1208/s12248-016-9966-2)

临床副总：周燕  15395111123

分析副总：许杨  18156579625

药学副总：孟广东  13385600212

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审核 | 陈斌

编辑来源| 陈斌

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