原料药（仿制药）CTD信息汇总表制备工艺存在的问题与建议_政策法规

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政策法规

作者：张震李志万何伍

化药药学二部

自从国家局于2011年6月下发《关于印发化学药药学资料CTD格式电子文档标准（试行）和药品注册申报资料的体例与整理规范的通知》（食药监办注[2011]98号），国内申报单位积极按照通知要求提交CTD格式的申报资料。经过审评，发现提交的信息汇总表中存在一些问题，现就信息汇总表中原料药制备工艺主要存在的问题进行阐述。
      原料药工艺在信息汇总表“2.3.S.2生产信息”部分，主要内容为以下六方面：
      2.3.S.2.1 生产商
      2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制
      2.3.S.2.3 物料控制
      2.3.S.2.4 关键步骤和中间体的控制
      2.3.S.2.5 工艺验证和评价
      2.3.S.2.6 生产工艺的开发
      重点就以下方面存在的问题进行阐述：
      2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制
      这部分内容由以下三部分组成：
      （1）工艺流程图/反应方程式
      按照CTD汇总表的要求，可仅提供反应方程式，但是应标明各步反应的工艺参数、收率、所用溶剂和反应试剂。
      （2）工艺描述
      按照CTD汇总表的要求，应按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围。
      存在的问题：工艺描述要么过细，要么过于简略，信息汇总表中的工艺描述应繁简适度，篇幅不要过长，要以最精炼的语言来说明，主要内容：投料量、主要反应条件、反应进程和反应操作。以上两部分在汇总表中可结合在一起，先列反应方程式，再进行详细的工艺描述。
      建议格式：
      反应方程式：
      工艺描述：
      如，步骤1：在500L的反应釜中加入200L二氯甲烷，搅拌条件下加入75kg的SM1和60L的溴乙酸叔丁酯，再加入1kg的ZnCl₂，50～60℃条件下搅拌反应2～3h；HPLC法检测反应终点，当起始原料SM1的剩余量小于1%时视为反应完全。反应完毕，反应液在90℃条件下浓缩，冷却析晶，得到约90kg中间体1，收率范围为***%～***%。经检验，中间体1质量符合其内控标准后，用于下步反应。
      ……
      （3）生产设备
      存在的问题：按照CTD汇总表的要求，应提供主要和特殊设备的型号及技术参数，有的申报单位在信息汇总表中只是标明信息来源的申报资料编号和页码，没有具体的内容，应以表格形式将主要和特殊设备的型号及技术参数列出。如下表所示：

编号	名称	规格/型号	技术参数	用途
A20001 /A20102	搪瓷反应釜	500 L	GG-17	合成
A20304	搪瓷精制釜	200 L	GG-17	精制
A20605	抽滤器	20 L	GG-17	抽滤
A15901	热风循环烘箱	RXH－70型	常温～120度	干燥
…	…	…	…	…

      2.3.S.2.3 物料控制
      按照要求应提供：生产用起始物料和重要物料的质量控制信息（包括来源/生产商信息、质量标准等）。
      存在的问题：起始物料的标准描述过于简单，依据不充分。申报单位通常是简单的提供一个表，将标准、供应商等列出，没有更进一步的信息。
      建议对于工艺中使用的一般的试剂或原料，可以通过列表明确来源、执行标准和供应商等信息，但是对终产品质量影响较大的起始原料，由于其质量对原料药的制备工艺有较大的影响，特别是起始原料结构较复杂，或合成路线较短时更会产生重要影响，对起始原料的质量进行控制是原料药质量控制体系的重要组成部分，因此，对于重要的起始原料，应将其来源（生产单位）、制备工艺（应明确主要中间体、所用的溶剂、催化剂等）、质量标准（必要的话应明确标准依据）另行单独列出，作为重点评价内容之一。
      建议格式：
      品名：XXX
      来源：
      供应商：
      生产商：
      工艺：列出反应式，明确所用的溶剂、试剂、催化剂等。
      质量标准：列出主要项目的方法，对重要项目（如：异构体、特殊杂质）应明确的限度依据。
      2.3.S.2.4关键步骤和中间体的控制
      按照要求应“列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围，并说明关键步骤是如何界定的、关键工艺参数范围的确定有哪些研究数据支持”。
      目前存在的主要问题如下：
      （1）关键步骤依据不充分
      对一个化合物的制备来说，每一个工艺步骤都比较重要，但是对终产品质量影响最大的步骤应视为关键步骤，比如说，不对称合成步骤、无水操作步骤、精制和纯化步骤等。在确定关键步骤时一般应结合反应机理和工艺研究的结果来确定和说明。
      （2）关键工艺参数范围的确定缺少研究数据的支持
      存在的问题：一些申报资料中的汇总表中只是将参数范围罗列出来，没有说明依据或者仅笼统的说明“对终产品的质量有影响”，由于关键工艺参数是对反应的进程或产品质量影响较大的工艺参数，因此，在说明关键工艺参数依据时应明确对该步反应有哪些影响，超出参数范围会影响反应的哪方面，必要时需列出相关数据，这也是对工艺进行系统、科学研究和开发的反映。
      下表是一个工艺汇总表中确定关键工艺参数的例子：

关键工艺参数	参数范围	制定依据
滴加氢氧化钠溶液温度	-7～8℃	由于在氢氧化钠存在下产品进一步降解生成杂质H，如果温度超过8℃，降解速度会加快，杂质升高。而温度过低（低于-7℃），反应速度会降低。在这样温度范围可以保证反应顺利进行，也可有效地降低杂质的生成。详见XX资料。
保温反应温度	-7～8℃
调节反应的pH	pH3～5	pH过低会导致产降解杂质增加，小于3时降解约5%，pH超过5时产品不易析晶。详见XX资料。
析晶温度	-20～-10℃	析晶温度对产品收率和质量影响较大。在此温度析晶收率可达到70～80%，且质量符合要求。温度高收率降低至约40%，温度过低会使杂质增加约10%。详见XX资料。
真空干燥温度	45～55℃	温度高于55℃会使产品降解，约降解3%以上，温度较低会直接影响产品的溶剂残留的去除，造成溶剂残留的不合格。详见XX资料。

      上表中提供了关键工艺参数、参数范围及相应的研究数据，依据比较充分，较好地说明了关键工艺参数制定的依据。
      通常，在药物的合成过程中，有不同的工艺步骤和较多的工艺参数，但在药品评价时更关注关键工艺步骤和关键工艺参数的情况，由于其对反应进程和产品的质量影响较大，是重点评价的内容，也是在工艺验证部分应重点关注的。
      2.3.S.2.5 工艺验证和评价
      存在的主要问题：在工艺汇总表中只是简单将工艺验证方案编号和工艺验证报告编号，没有实质内容。
      工艺汇总表中除以上内容外，还应简要介绍工艺验证报告/方案的主要内容，包括工艺验证的时间、具体的生产线及地点、批次、规模、明确关键步骤、对哪些关键工艺参数进行了验证及验证结果等必要的信息。
      这些资料虽然会在申报资料中有较详细的描述，但是在汇总表中对以上内容进行概括和提炼，实质上也是工艺验证进行全面的总结和评价。
      建议格式：
      XX工艺验证方案编号：XX，版本号：XX；
      XX工艺验证报告编号：XX，版本号：XX；
      工艺验证的时间：2010年10月11日至11月5日。在X厂X车间，批号：2010001、002、003，批量：80-100kg/批。
      关键步骤：
      验证的关键参数：
      结论：
      2.3.S.2.6 生产工艺的开发
      按照CTD汇总表的要求，应简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）。
      目前存在的主要问题：没有体现从小试→中试→生产的开发过程，对一个药物的合成来说，从小试到生产随着批量的不断增加，反应条件、设备和关键的参数应该有一些变化，汇总表应体现出这个变化过程。
      建议格式：
      工艺路线的选择依据：
      工艺开发过程中生产工艺的主要变化：
                                                       批量、设备、关键参数的变化情况

项目		小试	中试	生产验证
批量		80-90g	1.5-3.5kg	18kg左右
主要反应设备		2L玻璃反应瓶	30L-100L反应釜	500L反应釜
主要反应设备		…	…	…
关键参数	滴加氢氧化钠溶液温度
	反应的pH
	…	…	…	…

以上是在审评CTD申报资料中在原料药（仿制）信息汇总表中制备工艺中经常出现的问题与建议，这些内容已在药审中心2011年4月12日“关于按CTD格式开展技术审评的几点说明”附件中已进行了要求，建议申报单位在提交信息汇总表之前要认真的研究，提交符合要求、规范的信息汇总表。