本文结合指导原则、临床调研以及相关个药指南，详细阐述克立硼罗软膏人体生物等效性试验的一般考虑，对本品人体PK-BE研究的设计关键点进行探讨，旨在为此类产品的仿制和注册申报提供思路和参考。
特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）一种慢性反复发作的炎症性皮肤病，多发于婴幼儿时期，会导致患儿出现皮肤瘙痒、干燥、皮疹等，严重影响患儿的生活质量[1-2]。AD病程较长，且易反复发作，临床多采用抗生素、糖皮质激素、润肤膏等治疗[3]。其中丁酸氢化考的松乳膏可止痒、抗炎，减轻AD症状，但该药为糖皮质激素，长期使用可能会引发毛细血管扩张、继发感染等，故需寻求其他更安全、有效的药物治疗该疾病。克立硼罗软膏常被用于治疗轻中度AD，可有效抑制炎性反应，减轻患儿的临床症状[4]。随着对AD发病机制研究的逐步深入，针对特定炎症因子的外用磷酸二酯酶 Ⅳ（phosphodiesterase-4，PDE-4）抑制剂如克立硼罗（crisaborole）软膏已被批准用于临床治疗2岁以上轻中度AD[5]。
药物名称：克立硼罗软膏
商品名：Staquis(舒坦明)®
英文名称：Crisaborole Ointment
规格：2%(60g、100g)
适应症：适用于2岁及以上轻度至中度特应性皮炎患者的局部外用治疗
给药方法：每天两次在皮炎区域涂抹一层薄薄的舒坦明。本品仅供局部使用，不可用于眼科、口服或阴道内使用。
目前，国内仅原研（ Anacor）进口上市。另外仿制药申报方面国内仅有两家企业提交申报。
1、试验类型
FDA于2022年10月颁布了《克立硼罗软膏个药指南（草案）》[6]，建议本品开展验证性临床试验或体内BE试验，目前国内申办方均采用开展空腹条件下体外给药BE试验的策略进行申报。
2、BE试验样本量
根据多篇文献[8-11]及本品临床试验的数据显示，其个体内变异系数为20-25%，建议BE试验招募28-36例受试者，开展空腹条件下、两序列、两制剂、两周期体外给药BE试验。
3、采血点及清洗期设计
根据多篇文献及本品临床试验的数据显示，克立硼罗软膏的PK参数为：Tmax=2-10h，T1/2=2-10h。故本品BE试验血样采集可采血至给药后48h。本品清洗期设计不少于5天。
4、检测物质及生物等效性评价
根据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验指导原则》[7]，一般推荐仅测定原形药物，对于从原形药物直接代谢产生的主要代谢产物，当代谢产物主要产生于进入体循环以前，并且代谢产物显著影响药物的安全性和有效性时，应测定该代谢产物。如果原形药物浓度过低，不足以获得生物样品中足够长时间的药物浓度信息，则可用代谢产物的相关数据评价生物等效性。根据原研说明书[7]，克立硼罗被代谢为无药理活性的代谢物，同时参考FDA指南，故本品BE试验仅测定血浆中克立硼罗，以克立硼罗的药动学参数进行等效性评价标准。
5、给药面积及给药注意事项
参考多篇文献[8-11]及原研产品上市的临床试验，各试验研究大多采用3mg/cm²进行给药，少数则采用5mg/cm²进行体内给药。建议给药面积约为体表面积的10%。
在给药部位的选择上建议选择人体背部作为给药部位，该部位可给药面积足够大，且不易在实验中发生与床铺等接触的情况（采取趴坐在椅子上的体位）。参考原研说明书，用法为涂抹一层薄薄的舒坦明®于患处。
注意事项：
①注意药品的面积大小以及给药单位数，软膏涂抹的面积相当大，需筛选涂抹面积够大的受试者；
②给药前晚上受试者应清洗给药部位（后背），确保给药部位无破损、红肿、疤痕或其他异常皮肤条件，清洗时应采用温和的条件；
③预期涂抹部位，过程中需反复观察，对女性受试者操作需谨慎并且重复沟通；
④受试者活动及体位控制：受试者用药后12.0h内均需保持背部朝上或朝外，避免背部药物与桌椅或床铺接触；
⑤12.0h后将受试者背部涂抹的药物先后用干毛巾和湿毛巾擦干净；
⑥血样采集与临床数据收集：去除软膏后血药浓度会明显变动，当下需同时完成多个临床工作，包括采血、移除软膏、确认皮肤状况、拍照等，易发生方案偏离；
⑦给药工具：本司在克立硼罗软膏BE试验初期，就对多种给药工具进行了试验，最终选择特制工具进行给药，确保给药的均匀性；
⑧给药过程中研究室两周期的温湿度可控、一致，确保数据结果、可靠。
［1］Weidinger S，Novak N. Atopic dermatitis ［J］. Lancet，2016，387 （10023）：1109-1122.
［2］Katoh N,Ohya Y,Ikeda M,et al.Japanese guidelines for atopic dermatitis 2020[J].Allergol Int,2020,69(3):356-369.
［3］Huang E,Ong PY.Severe Atopic Dermatitis in Children[J]. Curr Allergy Asthma Rep,2018,18(6):35.
［4］张秀钦,程波,方芳.克立硼罗软膏治疗特应性皮炎患儿的安全性[J].中国医药指南,2023,21(14):89-91.DOI:10.15912/j.cnki.gocm.2023.14.045.
［5］林杨杨,廉佳,宫泽琨等.克立硼罗软膏治疗儿童轻中度特应性皮炎65例疗效观察[J].中国实用儿科杂志,2021,36(09):693-696.DOI:10.19538/j.ek20210906012.
［6］《Draft Guidance on Crisaborole 》October 2022.
［7］《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》.
［8］FDA原研说明书.
［9］Tom WL, Van Syoc M, Chanda S, Zane LT. Pharmacokinetic Profile, Safety, and Tolerability of Crisaborole Topical Ointment, 2% in Adolescents with Atopic Dermatitis: An Open-Label Phase 2a Study. Pediatr Dermatol. 2016 Mar-Apr;33(2):150-9. doi: 10.1111/pde.12780IF: 1.997 Q3 . Epub 2016 Jan 18. PMID: 26777394IF: 1.997 Q3.
［10］Ono R, Yagi M, Shoji A, Fujita K, Yoshida M, Ports WC, Purohit VS. Phase 1 study of crisaborole in Japanese healthy volunteers and patients with atopic dermatitis. J Dermatol. 2020 Jan;47(1):25-32. doi: 10.1111/1346-8138.15123. Epub 2019 Oct 27. PMID: 31657024.
［11］A PHASE 1, SINGLE-CENTER, RANDOMIZED, VEHICLE-CONTROLLED, PARALLEL-COHORT STUDY OF CRISABOROLE OINTMENT 2% TO EVALUATE THE SKIN IRRITATION POTENTIAL IN ADULT JAPANESE HEALTHY SUBJECTS, AND TO EVALUATE THE SAFETY, TOLERABILITY AND PHARMACOKINETICS IN ADULT JAPANESE SUBJECTS WITH MILD TO MODERATE ATOPIC DERMATITIS. Final Protocol Amendment 1, 14 July 2017.
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