他山之石 | 浅谈贝纳利珠单抗的单剂量爬坡试验

从图中我们可以看到，即使到了预定起始剂量的十分之一，7日内的嗜酸性粒细胞计数下降仍然远大于50%，直到给药后28天嗜酸性粒细胞计数才下降至41%。综合考虑PD参数和PK参数，后续的研究使用了0.3和1.0mg/kg的剂量开展实验。

额外提一下，最终贝纳利珠单抗的给药方案是30mg Q4W （前三次）+ 30mg Q8W（后续）。给药方案的设计是基于：在popPK中发现贝纳利珠单抗的清除率随体重增加而增加，加上使用PKPD模型（下图）预测最优剂量，故30mg是合理且安全的（按70kg普通人体重计算），而Phase 3的试验研究30mg Q4W（全程）和既定的给药方案之间的对比，疗效上并无显著性差异，同时30mg Q8W则比既定的给药方案稳态血浆浓度减少了80%。可以看到模型引导的试验方案设计在贝纳利珠单抗的临床研究过程中应用的十分广泛。

访视时间：原计划为58天，后增加至84天

由于Cohort 1，也就是0.03mg/kg组的试验表明，贝纳利珠单抗对外周血嗜酸性粒细胞的抑制活性大于预期，故延长到84天。长期访视则一直持续到受试者嗜酸性粒细胞计数达到100个/m3或者基线的70%以上水平。

总体来说，贝纳利珠单抗的SAD试验利用了适应性临床试验的思路，通过对各个队列的观察和统计，及时修改临床方案，用方案去迎合已有的结论。尽早的建立PKPD关系，在保证有效PD参数的情况下减少暴露量，避免患者出现不必要的不良反应，同时帮助后期临床试验剂量的选择。虽然中国在这方面可能起步较晚，但CDE仍及时推出了如《治疗性蛋白药物临床药代动力学研究技术指导原则》《群体药代动力学研究技术指导原则》等不同的指导原则，让大家明确PKPD模型和popPK模型在药物前中后期的重要意义。

参考文献：

1. Ridolo, E., Pucciarini, F., Nizi, M., Makri, E., Kihlgren, P., Panella, L. and Incorvaia, C., 2020.Mabs for treating asthma:

omalizumab, mepolizumab,reslizumab,benralizumab, dupilumab. Human Vaccines & Immunotherapeutics, 16(10), pp.2349-2356.

2. FDA Reviews for Benralizumab

3.FDA Guidance for Industry – Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers

4. Agache, I., Beltran, J., Akdis, C., Akdis, M., Canelo‐Aybar, C., Canonica, G., Casale, T., Chivato, T., Corren, J., Del Giacco, S., Eiwegger, T., Firinu, D., Gern, J., Hamelmann, E., Hanania, N., Mäkelä, M., Hernández‐Martín, I., Nair, P., O'Mahony, L., Papadopoulos, N., Papi, A., Park, H., Pérez de Llano, L., Posso, M., Rocha, C., Quirce, S., Sastre, J., Shamji, M., Song, Y., Steiner, C., Schwarze, J., Alonso‐Coello, P., Palomares, O. and Jutel, M., 2020. Efficacy and safety of treatment with biologicals (benralizumab, dupilumab, mepolizumab, omalizumab and reslizumab) for severe eosinophilic asthma. A systematic review for the EAACI Guidelines ‐ recommendations on the use of biologicals in severe asthma. Allergy, 75(5), pp.1023-1042.